ANGIOGENESI: cos'è

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Messaggio Da XENA il Mer 18 Giu 2008 - 19:23

Inibitori dell’angiogenesi: farmaci in grado di bloccare la crescita tumorale

I tumori, che necessitano di ossigeno e di nutrienti per crescere e diffondersi, sviluppano una rete di nuovi vasi sanguigni con un processo denominato angiogenesi.
L’inibizione dell’angiogenesi potrebbe impedire l’accrescimento e l’espansione del tumore.

Numerosi farmaci che possono prevenire, bloccare o far revertire l’angiogenesi sono in fase di valutazione.


Che cos’è l’angiogenesi ?

L’angiogenesi è la formazione di nuovi vasi sanguigni nel corpo.
Per esempio, un embrione usa l’angiogenesi per svilupparsi nell’utero materno, una donna sperimenta l’angiogenesi come parte normale del ciclo mestruale, ed i tessuti del corpo si servono dell’angiogenesi per guarire le ferite.

L’angiogenesi si riferisce anche al processo mediante il quale il tumore si approvvigiona di sangue.

I tumori di piccole dimensioni possono sopravvivere senza una rete di vasi sanguigni che trasportano ossigeno e nutrienti.
Nel processo di metastatizzazione, il tumore necessita di una propria irrorazione sanguigna.


Che cosa causa l’angiogenesi nei tumori ?

L’angiogenesi inizia quando le difese dell’organismo non sono più in grado di controllare i segnali di crescita tumorale.
L’organismo, in condizioni normali, produce sostanze che prevengono l’angiogenesi dal manifestarsi quando non è necessario.
Non è completamente noto il processo che porta allo switch angiogenico; alla base ci potrebbe essere la stimolazione da parte dei fattori di crescita o l’indebolimento delle difese dell’organismo.


Come avviene l’angiogenesi ?

Una volta che il processo angiogenetico viene innescato, il tumore inizia ad inviare segnali alle cellule che rivestono i vasi sanguigni circostanti ( cellule endoteliali ).
Tali segnali inducono le cellule endoteliali a crescere e a moltiplicarsi, e a liberare enzimi proteolitici.
I vasi sanguigni che raggiungono il tumore, forniscono ossigeno e nutrienti, e ne permettono la crescita.


Come può essere inibito il processo angiogenetico ?

Si stanno valutando diverse modalità per fermare o alterare il processo di angiogenesi. Queste comprendono:

Bloccare i segnali iniziali del tumore

Il tumore invia segnali, chiamati fattori di crescita, per stimolare le cellule endoteliali a formare nuovi vasi sanguigni.
Alcuni tumori inviano una serie di segnali differenti, altri possono inviarne solamente uno o due.
Il segnale più comune è il fattore di crescita endoteliale vascolare ( VEGF ).

Bevacizumab ( Avastin ) è un inibitore dell’angiogenesi che blocca il segnale VEGF.
Il farmaco è stato approvato nel trattamento del tumore del colon.


Rendere i segnali iniziali del tumore meno efficaci

Quando il tumore invia segnali VEGF, queste sostanze si legano ai recettori delle cellule endoteliali, facendo si che le cellule recepiscano il segnale ed inizino a duplicarsi.
I farmaci che bloccano tali recettori impediscono al VEGF di legarsi.
Altri farmaci possono penetrare nelle cellule endoteliali, bloccando l’emissione di segnali.

Due farmaci che interferiscono con il recettore chiamato tirosin-chinasi hanno ricevuto approvazione d’impiego.
Sorafenib ( Nexavar ) è stato approvato per il trattamento del carcinoma renale, e Sunitinib ( Sutent ) per il carcinoma renale e per i tumori stromali gastrointestinali ( GIST ).


Bloccare il pathway enzimatico

Gli enzimi, che svolgono un ruolo importante nella formazione dei nuovi vasi sanguigni e che contribuiscono alla crescita del tumore e delle metastasi, rappresentano un altro target terapeutico.
Una loro inibizione impedirebbe la formazione dei vasi sanguigni, che alimentano il tumore.


Prevenire lo switch angiogenico

E’ stato riscontrato che alcuni geni che convertono le cellule normali in cellule tumorali ( oncogeni ) hanno un ruolo chiave nel dare avvio al processo di angiogenesi.
I farmaci che hanno come target questi oncogeni potrebbero prevenire l’avvio del switch angiogenico, mantenendo il tumore piccolo e dormiente.
Tra questi, Gefitinib ( Iressa ), approvato per il carcinoma polmonare ma ritirato dal commercio a causa di gravi effetti indesiderati, e Cetuximab ( Erbitux ), approvato per il tumore del colon e per il tumore testa-collo.


E’ possibile che un singolo farmaco agisca su più di un aspetto del processo angiogenetico.

Altri farmaci possono interferire con l’angiogenesi, sebbene non siano stati originariamente sviluppati con questo obiettivo.
Tra questi, i farmaci chemioterapici come il Paclitaxel ( Taxol ) e la Ciclofosfamide ( Cytoxan, Neosar ), gli inibitori della COX-2 come il Celecoxib ( Celebrex ) e la Talidomide ( Thalomid ).


Prospettive della ricerca angiogenetica ?

I Ricercatori sperano che una maggiore conoscenza del processo angiogenetico li possa aiutare a sviluppare trattamenti mirati per i vari carcinomi.
In futuro i trattamenti terapeutici potrebbero essere suddivisi in base al tipo di fattore di crescita di cui uno specifico tumore si serve per sviluppare l’angiogenesi.
Una specifica combinazione di inibitori dell’angiogenesi e chemioterapia potrebbe essere impiegata per bloccare la crescita tumorale.

I Ricercatori, inoltre, stanno analizzando altre strategie per alterare le modalità con cui il tumore interagisce con il sistema linfatico.
Allo stesso modo in cui il tumore induce la formazione di nuovi vasi sanguigni, il carcinoma può anche favorire la crescita di nuovi vasi linfatici, un processo denominato linfangiogenesi.
Il sistema linfatico, infatti, rappresenta un’altra modalità di propagazione delle cellule tumorali. ( Xagena_2006 )

Fonte: Mayo Clinic, 2006

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Messaggio Da XENA il Mer 18 Giu 2008 - 19:31

Importanti novità in campo oncologico dall'ASCO
<table cellSpacing=0 cellPadding=0 width="100%" border=0><tr><td align=left width="70%">04/06/07 </TD>
<td><table cellSpacing=0 cellPadding=0 width="100%" border=0><TR align=right></TR></TABLE></TD></TR></TABLE>


Importanti novità in campo oncologico dall'ASCO

Si sta svolgendo in questi giorni l'American Society of Clinical Oncolgy, uno dei più importanti congressi mondiali di oncologia medica e molti farmaci R..... hanno dimostrato ulteriormente la loro efficacia in diversi tipi di tumore.

- I primi risultati clinici dello studio condotto da R...... sul nuovo, promettente farmaco , mostrano un'attività antitumorale importante in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo precedentemente trattato, se in combinazione con l'anticorpo monoclonale inibitore dell'Her 2

- Nel tumore del colon retto, nuovi dati di tre studi presentati dimostrano non soltanto che l’aggiunta dell'inibitore dell'angiogenesi alla chemioterapia ne aumenta l’efficacia in maniera significativa, indipendentemente dal regime di chemioterapia utilizzato, ma anche che il suo utilizzo fino alla progressione della malattia migliora in modo determinante la sopravvivenza dei pazienti.

- I risultati dello studio registrativo di fase III AVOREN dimostrano che l’aggiunta dell'inibitore dell'angiogenesi all’interferone (attuale standard terapeutico per il tumore renale avanzato) offre ai pazienti con tumore avanzato delle cellule renali la possibilità di vivere il doppio del tempo liberi da progressione di malattia rispetto al trattamento con il solo interferone.

- Presentati all’ASCO i risultati di un follow up a sette anni sull’utilizzo dell'anticorpo monoclonale anti CD20 nella forma aggressiva di linfoma Non-Hodgkin, che riguarda il 40% di tutti i pazienti e che, se non trattata, porta alla morte in meno di sei mesi. L’analisi ha dimostrato che il 53% dei pazienti trattati con l’innovativo anticorpo monoclonale vive ancora dopo sette anni, rispetto al 36% dei pazienti che hanno ricevuto solo la chemioterapia standard. Inoltre lo studio ha dimostrato che – sempre dopo lo stesso arco di tempo - il 52% dei pazienti è in remissione, rispetto al 29% dei pazienti trattati solo con la chemio.

- Nuovi dati dimostrano che l’aggiunta dell'anticorpo monoclonale inibitoredell'HER2 alla chemioterapia prima dell’intervento chirurgico per il tumore della mammella può migliorare in maniera significativa la risposta delle pazienti, con risultati come la riduzione significativa o addirittura la scomparsa dei tumori. Lo studio di fase III ha esaminato l’utilizzo in neoadiuvante (cioè somministrato prima del trattamento chirurgico) in combinazione con la chemioterapia nelle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato HER2-positivo, una forma particolarmente aggressiva di questa patologia .

- Nuovi dati dimostrano che non soltanto la combinazione della chemioterapia orale e oxaliplatino è efficace quanto i regimi con farmaci per endovena, ma che i pazienti con tumore del colon-retto trattati con questa combinazione occupano oltre 160 ore in meno per la somministrazione della terapia, fanno meno visite cliniche e hanno tempi di viaggio e di attesa ridotti, dimostrando chiaramente i vantaggi in termini di qualità di vita

- Il trattamento con l'inibitore dell'angiogenesi aumenta la sopravvivenza senza progressione di malattia per i pazienti con tumore al polmone a cellule non-piccole avanzato (NSCLC), se usato in combinazione con la chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. La forma a cellule non-piccole è la più comune di tumore al polmone, e rappresenta più del 80% di tutti tumori polmonari ii , e il suo sottotipo più diffuso è quello con istologia diversa dalle cellule squamose, con circa il 60% dei casi.


<table cellSpacing=0 cellPadding=0 width="100%" border=0><tr><td vAlign=top align=left width="50%"></TD>
<td vAlign=top align=left width="50%"></TD></TR></TABLE>



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Messaggio Da XENA il Gio 19 Giu 2008 - 22:58

RUOLO DELL'ANGIOBIOPATIA NELLA SEMEIOTICA BIOFISICA QUANTISTICA

di Sergio Stagnaro
CONOSCENZE ESSENZIALI.

Dal punto di vista concettuale, le problematiche del microcircolo e della microcircolazione tessutale, si analizzano e si comprendono nel migliore dei modi se si pensa per analogia alla mappa stradale di una città o paese: dalla circonvallazione iniziano ampie strade a senso unico, differenti per numero, dirette verso il centro. Le strade principali gradatamente vanno restringendosi fino a diventare viuzze, vicoli, carruggi o 'creuze de ma', come in Liguria.
Nella struttura vascolare, le strade più ampie corrispondono ai "vasa publica" di Ratschow, mentre le più piccole, sotto 100 micron, rappresentano per analogia i "vasa privata", che partecipano alla formazione dell'unità microvascolotessutale.
Se infine pensiamo al traffico pedonale, ciclomotoristico ed automobilistico, diventa assai chiaro il concetto di macro- e micro-circolazione. Una sola precisazione: raddoppiamo tutte queste affascinanti strutture e dipingiamo le une di rosso e le altre di blù ed abbiamo visualizzato il sistema arterioso (= andata) e venoso (= ritorno). I linfatici pensiamoli rappresentati dal sistema fognario.

ANGIOBIOPATIA: SENSO E SIGNIFICATO.

Per la prima volta "clinicamente" (V. http://www.semeioticabiofisica.it), grazie alla teoria dell'Angiobiopatia è stato realizzato lo studio biologico-molecolare dell'attività parenchimale sia di base sia sotto l'azione di numerosissime sostanze nei sistemi biologici, completandolo con la indagine durante prove dinamiche. Questa teoria semeiotico-biofisica completa assai utilmente la tischendorfiana Angiobiotopia: F. Tischendorf, un geniale studioso dell'anatomia dei microvasi, amico e collaboratore del mio Maestro di Microangiologia-Microcircolazione, S.B. Curri, mise a punto la teoria secondo cui un determinato parenchima dispone di uno specifico sistema microvascolotessutale, assai complesso dal punto di vista sia strutturale sia funzionale, frutto di una auto-organizzazione avvenuta nel corso dell'evoluzione.
In realtà, l'anatomia dell'unità microvascolotessutale di un tessuto può mutare nell'ambito dello stesso tessuto o apparato, correlata costantemente con particolari situazioni funzionali locali, come accade nella microcircolazione cutanea dell'arto inferiore.
La definizione tischendorfiana di Angiobiotopia riferita alla Zona Bianca (Salute), che predilige l'aspetto anatomico e "funzionale", è stata completata dalla Angiobiopatia, che sottolinea le correlazioni parenchimo-microvasali nelle condizioni pre-morbose, Zona Grigia ("locus" della prevenzione primaria), e nelle varie malattie, Zona Nera, come ho illustrato ampiamente in precedenti lavori. (Stagnaro-Neri M., Stagnaro S. Introduzione alla Semeiotica Biofisica. Il Terreno Oncologico. Travel Factory, Roma, 2004).
Detto altrimenti, tra parenchima e relativo sistema microvascolare è presente una correlazione sia anatomica sia funzionale, osservabile bedside non soltanto in condizioni fisiologiche ma anche – fatto importante – patologiche, come dimostra l'evidenza clinica e sperimentale.
A questo punto, riflettiamo sull'iniziale analogia per comprendere nei particolari queste conoscenze che sono in realtà fondamentali per la Microangiologia Clinica.
Pensiamo al rapporto esistente tra le case di un paese o di un quartiere e le locali strade, vie, vicoli, incluse le sotterranee tubature dell'acqua, gas, ecc., che consentono l'apporto di materiale-energia-informazione necessari per la vita degli abitanti e provvedono all'allontanamento dei dannosi rifiuti, tutti eventi di essenziale importanza per la sopravvivenza dei residenti.
Proseguiamo ancora con l'aiuto della stessa analogia per spiegare un concetto fondamentale nella Semeiotica Biofisica: dal movimento delle varie merci, alimenti, stoffe, giornali, libri, ecc., e dal fluire dell'acqua potabile e dell'acqua nera, di scarico e fognaria, di una limitata area cittadina è possibile ottenere precise informazioni sulla cultura, intesa in senso lato, di una comunità e sul modo di affrontare i vari problemi esistenziali.
Pertanto, il lettore facilmente comprende che il modo di essere e di funzionare dei microvasi tessutali, studiati ora anche clinicamente, informa sul modo di essere anatomo-funzionale del sistema biologico corrispondente, oggetto di studio del medico.
Ancora un esempio per illustrare la valenza astratta del concetto: nell'appendicite (V. in questo sito, "Scienze"), accanto al segno della contrazione gastrica e i numerosi segni di flogosi, i riflessi ureterali mostrano un comportamento oscillatorio caratterizzato da massima intensità e uguaglianza dei periodi (10 secondi: 6 cicli al minuto).
Al contrario, nel sano le oscillazioni sono caotico-deterministiche, cioè a dire, apparentemente caotiche in intensità e durata dei cicli (oscillanti tra 9 e 12 sec.), ma regolate, in realtà, da un ordine superiore, che le vincola all'interno dell'attrattore strano nello spazio delle fasi e consente di valutare mediante modelli matematici propri della fisica non-lineare (V. i miei precedenti articoli nel sito, in "Scienze").
Da quanto precede, deriva che la Microangiologia Clinica, fondata sui dati raccolti con l'originale semeiotica fisica, permette al medico di raccogliere, per la prima volta clinicamente, preziose informazioni sul modo di essere e di funzionare di tutti i sistemi biologici, attraverso i dati raccolti sulla struttura ed attività del relativo sistema microcircolatorio, sia a riposo sia durante prove da sforzo (V. il secondo dei miei siti citati).
La valutazione dell'attività biologica è basata soprattutto sull'indagine del sistema microvascolotessutale dei vari parenchimi nelle differenti situazioni, normali e non, secondo la teoria dell'Angiobiopatia.
Nell'interesse del lettore che mi ha benevolmente seguito fin qui, per poter definitivamente comprendere senso e significato della Angiobiopatia, è innanzitutto indispensabile esaminare con chiarezza il concetto di Angiobiotopia coniato da Tischendorf.
Innanzitutto non deve stupire il fatto che i sistemi biologici adattano, per così dire, le relative unità microvascolotessutali alle singole esigenze funzionali delle loro diverse regioni. Ad esempio, il sistema dei canali preferenziali rappresenta, per ragioni tuttora imperscrutabili, una particolarità strutturale dell'intestino e della congiuntiva bulbare, mentre le formazioni a maglie dirette delle arteriole e delle venule sono una caratteristica preminente della muscolatura scheletrica. Naturalmente una disposizione strutturale di uno o di ambedue i tipi summenzionati si può osservare - in maniera più o meno estesa - anche in altri organi e tessuti, per esempio, mesentere e pia madre. Nel mesentere la formazione di anastomosi anulari delle arterie e delle vene è limitata in genere ai rami di maggior calibro, mentre le più piccole arterie e le arteriole si suddividono di nuovo dicotomicamente, come i ramoscelli di un albero, per sfociare poi nei capillari.
Inoltre, durante il loro decorso il calibro diminuisce costantemente in senso distale: per questo la loro forma non è cilindrica, ma lievemente conica ed appuntita.
Si può prospettare con S.B. Curri l'ipotesi che queste differenze nell'arrangiamento strutturale del microcircolo terminale non siano collegate esclusivamente alla diversa funzione dei tessuti irrorati, ma anche alla loro diversa disposizione spaziale, e quindi, in ultima analisi, a fattori topografici.
Così ad esempio la microangiotettonica della cute umana costituisce uno degli aspetti più significativi della combinazione tra il "principio strutturale a rete" e la suddivisione dicotomica dei capillari; mentre i vasi delle regioni più profonde del derma tendono a formare delle anastomosi arteroarteriose e veno-venose nel plesso subpapillare cutaneo arterioso e venoso, i capillari dell'epidermide si sfioccano da piccole arterie terminali; queste si trovano disposte orizzontalmente sotto l'epidermide, diramandosi in un capillare dopo l'altro che si dirigono verticalmente verso l'alto; o vanno direttamente verso lo strato basale dell'epidermide, diramandosi in tanti capillari a forma di piccolo cespuglio.
Un altro esempio di microangiotettonica è rappresentato dai letti capillari del fegato e della milza, che mostrano chiaramente quanto la struttura anatomica di un organo e le sue funzioni specifiche siano in grado di modificare il modello distributivo spaziale dei piccoli vasi, allontanandolo radicalmente dai due modelli fondamentali sopracitati.
Si può dire perciò che le regole generali del piano architettonico delle reti capillari sono subordinate alle peculiarità architettoniche organo-specifiche.
Da quanto sopra brevemente riferito, si comprende che la struttura dei letti capillari non può venir conglobata in uno schema, e che principi strutturali ben caratterizzabili, ma completamente diversi, possono coesistere. D'altra parte, vi sono regioni corporee, come ad esempio la congiuntiva bulbare, il cui circolo terminale è molto irregolare e sembra sottrarsi ad una "pianificazione": così sussiste il pericolo che vi si possa inserire arbitrariamente o l'uno o l'altro dei diversi principi microangiotettonici. Sostiene il Maestro che compito principale delle future ricerche è quello di determinare per ogni regione importante - sul piano fisiopatologico - di un organo o di un tessuto quale sia il piano costruttivo del letto capillare.
L'intuizione, prima, e la dimostrazione, poi, della correlazione stretta tra modo di essere e funzionare del parenchima e quello del relativo sistema microvascolare ha portato alla teoria della Angiobiopatia, che ha aperto una originale e rivoluzionaria via alla diagnosi, diagnosi-differenziale, monitoraggio terapeutico e ricerca clinica.

TEORIA DELL'ANGIOBIOPATIA E SEMEIOTICA BIOFISICA QUANTISTICA.

Come Krogh aveva previsto (V. mio articolo in Scienze nel Pungolo.com), lo studio dei microvasi oggi finalmente mostra la sua originale, essenziale e favorevole ripercussione nell'indagine di tutti i tessuti e sistemi biologici, oltre ovviamente quello macro- e micro-circolatorio, in condizioni fisiologiche e patologiche, conservando tutto il suo valore diagnostico anche nella Semeiotica Biofisica diventata Quantistica nel novembre 2008.
Data l'esistenza nei sistemi biologici della realtà non locale, dove l'informazione è simultanea, accanto a quella locale, da me dimostrata per la prima volta (ibidem), la "intensa" stimolazione pressoria di un 'trigger-point' dei centri neuronali per il rilascio di numerosi releasing factors provoca la simultanea attivazione microcircolatoria di tipo I, associata in tutto il sistema nervoso, inclusi i centri appena nominati. Nel sano, lo stomaco non modifica la sua forma e il suo volume per un tempo di latenza di 16 sec..
In altre parole, in questa condizione sperimentale è assente il riflesso gastrico aspecifico, che compare al contrario, in presenza di qualsiasi lesione cerebrale.
Pertanto, sulla base della realtà non locale in biologia, "clinicamente" è possibile riconoscere in appena un secondo, in modo attendibile ed elegante, alterazioni del cervello, oppure dei differenti parenchimi, mediante l'indagine delle relative unità microvascolotessutali, simultaneamente attivate nel corrispondente sistema biologico. I dati così raccolti orientano l'esame obiettivo verso i tessuti realmente sofferenti, permettendo di utilizzare alla meglio gli attuali tempi della visita medica, notoriamente ridotti, e non soltanto per motivi burocratici.

*Dott.Sergio STAGNARO
Fondatore della Semeiotica Biofisica.
dottsergio@semeioticabiofisica.it

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